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ARTIGO DE REVISÃO

Solução cardioplégica polarizante: estado da arte

Marcos Aurélio Barboza de OliveiraI; Moacir Fernandes de GodoyII; Domingo M BraileII; Ana Paula Marques de LIMA-OLIVEIRAIII

DOI: 10.1590/S0102-76382005000100015

INTRODUÇÃO

O termo cardioplegia, se entendido literalmente como sendo a parada ou paralisia do coração, tem seu significado mais oculto baseado na exegese do termo, que corresponde a agressão, golpe, ataque, ferimento ou injúria do coração, muito diferente, portanto, do conceito geral que parece querer relacionar automaticamente cardioplegia com proteção miocárdica [1]. Na verdade, a proteção miocárdica pode ser obtida com o auxílio de soluções cardioplégicas acrescidas de substratos, ou elementos que possibilitem a proteção desejada.

O desenvolvimento de métodos de proteção e ressuscitação miocárdica tem evoluído de forma rápida e consistente nos últimos anos, principalmente devido ao estabelecimento de bases fundamentais para o entendimento do metabolismo cardíaco e técnicas que permitem seu emprego de maneira eficiente e prática.

A parada cardíaca eletiva pode ser produzida com uma grande gama de substâncias, que podem provocar despolarização, polarização, ou atuando na bomba de cálcio.

A parada cardíaca por despolarização (com auxílio de soluções ricas em potássio), já foi bem discorrida por vários autores, e, de longe, é a mais usada atualmente, mas tem uma série de inconvenientes, como a abertura dos canais lentos de cálcio, aumentando a concentração deste no intracelular, com depleção de ATP e a ativação dos mecanismos de morte celular programada e lesão de reperfusão [2-4].

O objetivo do presente trabalho é fazer uma revisão de literatura sobre formas alternativas de parada cardíaca eletiva promovendo a polarização da membrana miocárdica, tentando dessa forma, minimizar o consumo de energia com o coração parado.

Parada Cardíaca Polarizada

Uma alternativa à parada cardíaca é manter a polaridade de membrana próxima ao potencial de repouso. Uma parada polarizada tem uma série de vantagens, como a redução do movimento iônico (particularmente Na+ e Ca++), uma vez que se não houver movimento iônico, não haverá gasto energético [5]. A parada polarizada pode ser feita de uma série de maneiras, como descrito a seguir:

Bloqueador dos canais de sódio

O bloqueio dos canais de sódio pode efetivamente parar o coração, prevenindo a fase 0 (despolarização rápida) do ciclo cardíaco [6].

Agentes anestésicos locais como lidocaína e procaína já foram usados com outros agentes na indução da parada cardíaca [2]. A procaína é integrante da solução de St. Thomas para estabilização da membrana e mostrou que traz benefício, diminuindo a ocorrência de arritmias e outros distúrbios de ritmo [7]. Há, entretanto, um risco considerável de convulsões no pós-operatório [8,9].

A tetrodoxina (TTX), outro agente bloqueador dos canais de sódio, é altamente tóxica, mas mostrou ser muito eficiente para a parada cardíaca reversível, sendo mais eficiente que a parada com meio hipercalêmico devido à economia de energia e ao estado mais fisiológico de repouso [7,10].

Alternativamente, a manutenção do potencial da membrana miocárdica em valores próximos a -80mV, em um estado polarizado ou hiperpolarizado, tem muitas vantagens, pois, a esse nível, os canais voltagem-dependentes permanecem inativos. Em adição, a demanda metabólica diminui devido ao potencial balanceado.

A indução por uma parada polarizada feita, por exemplo, pela TTX, um bloqueador específico dos canais do sódio, resulta em proteção miocárdica significante durante isquemia normotérmica [11,12] e reduz o consumo de oxigênio miocárdico comparado à parada hipercalêmica [10]. Entretanto, a polaridade da membrana miocárdica durante a isquemia não foi determinada em nenhum desses estudos.

A idéia do uso da TTX não é nova, pois TYERS et al. [11,12] foram os primeiros, na metade dos anos 70, a demonstrarem os efeitos cardioprotetores da TTX, durante parada cardíaca experimental, em corações de ratos com cardioplegia com esse componente. Estes autores concluíram que seria necessário pelo menos 14mg de TTX intracoronária (7mg/ml; 22mmol/l) para induzir parada cardíaca.

A vantagem da parada com normopolaridade ou hiperpolarização é que os canais de cálcio não são ativados [13], fazendo com que o consumo de oxigênio esteja reduzido a um mínimo [10].

A parada cardíaca com auxílio de uma concentração ótima de TTX (22mmol/l) significantemente melhora a recuperação miocárdica pós-isquêmica, em corações de ratos mantidos por 5 horas em uma temperatura ótima (7,5oC), quando comparados a corações parados por meio da técnica convencional pelo uso de solução hipercalêmica com 16mmol/l ou parada isquêmica. Também foi demonstrado que a parada com a hiperpolarização deixa a membrana com um potencial de aproximadamente -70mV, em comparação à parada pela despolarização, que ocorre com um potencial de aproximadamente -50mV [14].

Estudos anteriores demonstraram que a parada por TTX exibia níveis melhores de ATP e creatina-fosfato depois da isquemia e reperfusão, quando comparada a corações sujeitos a isquemia não protegida [12] ou, até mesmo, protegida com solução rica em K+ [14].

A despolarização dependente de potássio eleva o cálcio intracelular por meio de canais de cálcio voltagem-dependentes, com aumento do consumo de energia [10].

Ativação dos canais de potássio ATP sensíveis

Durante a isquemia miocárdica, há mudanças dramáticas no potencial de ação. Há diminuição no potencial de repouso da membrana (despolarização), no potencial de ação e encurtamento da duração do potencial de ação [15-18]. Muitas dessas mudanças eletrofisiológicas se devem a um efluxo de potássio intracelular [15].

NOMA [20] descreveu um canal específico de potássio em miócitos ventriculares de porcos da Guiné e coelhos que foram inibidos pelo ATP intracelular e abertos durante períodos de isquemia. A abertura desse canal ATP-sensível causa uma saída do potássio de dentro da célula, que hiperpolariza a membrana. Esse canal é o responsável por muitas das respostas do miocárdio à isquemia [18,20,21], particularmente o marcado encurtamento do potencial de ação. Isso resulta no encurtamento da duração da fase de platô, que é a fase em que a maior parte do cálcio entra. Essa redução no influxo de cálcio causa um decréscimo na contratilidade. A ativação desses receptores explicou a ocorrência da disfunção contrátil em longos períodos de isquemia e inibição metabólica [22]. Esse decréscimo na atividade mecânica conserva energia e ATP, e assim age como cardioprotetor durante a isquemia [19].

Uma ativação farmacológica dos canais de potássio ATP-dependentes mostrou ser capaz de proteger o miocárdio em vários modelos animais de isquemia miocárdica [21,23-27]. Os benefícios incluem preservação da função ventricular e nucleotídeos de alta energia, assim como limitação do tamanho do infarto pós-isquemia. Esses canais também têm um importante papel no fenômeno do precondicionamento à isquemia e provocando relaxamento da musculatura lisa, sendo assim, potentes vasodilatadores [28,29].

Adenosina

A adenosina pode também induzir parada cardíaca pelo seu efeito hiperpolarizante, particularmente no tecido de condução [30] que mostrou prover uma boa proteção miocárdica, quando usada sozinha como agente cardioplégico (em concentrações de 10mmol/l) [31,32] ou como um aditivo (1mmol/l) na cardioplegia com potássio[33].

Isso mostrou reduzir o tempo de parada e ser, pelo menos, mais eficaz do que a parada hipercalêmica sozinha, diminuindo a sobrecarga de cálcio em miócitos isolados[34].

Mais recentemente, o efeito benéfico da adenosina (para a cardioplegia com hiperpotassemia) foi testado clinicamente e esta substância mostrou-se segura, reduzindo complicações pós-operatórias [35].

A associação da adenosina e da lidocaína, ambas induzindo parada hiperpolarizada, mostrou ter um efeito protetor eficaz por um período isquêmico superior a 4 horas [36].

Hipocalcemia

A ausência do cálcio intracelular faz com que o coração pare em diástole, inibindo a o sistema excitação-contração [37]. Essa característica foi usada em soluções cardioplégicas na Alemanha, há algum tempo, entretanto, quando acompanhada de hiponatremia também diminui a função do canal de sódio, mantendo o potencial de membrana próximo ao potencial de repouso. Entretanto, a ausência do cálcio aumenta o risco de induzir "paradoxo do cálcio". Traços de cálcio com hipotermia e hiponatremia ou hipermagnesemia contaminante agem contra esse risco. Uma maneira alternativa em bloquear a atividade mediada pelo cálcio é por meio do uso de drogas que inibem seus movimentos [38].

Antagonistas do cálcio

Altas concentrações de antagonistas do cálcio previnem o aumento deste íon no interior dos miócitos e promovem a parada cardíaca, inibindo o complexo excitação-contração. Potencialmente, esse tipo de via promove uma proteção miocárdica comparável à parada hipercalêmica, mas a recuperação da contratilidade do miocárdico é lenta. Assim, não é recomendável que sejam utilizados como um método isolado, mas sua segurança aumenta quando usados como "aditivos" na solução cardioplégica hipercalêmica. Seus efeitos são dependentes da temperatura, com um pequeno benefício quando em hipotermia [39].

Hipermagnesemia

A hipermagnesemia pode parar o coração, provavelmente deslocando o cálcio de seus locais de ligação no sarcolema envolvidos na contração cardíaca [40]. Entretanto, é menos eficaz do que a hiperpotassemia e requer concentrações mais altas [2].

Assim como os antagonistas dos canais de cálcio são eficientes como adjuntos das soluções cardioplégicas, a hipermagnesemia também o é, sendo usada na solução de St. Thomas na concentração de 16mmol/l [41].

Butanediona Monoxima (BDM)

BDM é um inibidor eficaz, rápido e completamente reversível, da contração muscular no homem, tanto para a musculatura esquelética quanto para a cardíaca [42].

Sua ação foi relacionada à diminuição da injúria de reperfusão, quando adicionada a soluções cardioplégicas em vários modelos experimentais animais de coração isolado, com foco na recuperação ventricular [43-45].

Seu uso durante reperfusão na preparação de Langendorf também trouxe uma melhor função miocárdica, mas o problema dos efeitos sistêmicos da droga ainda não foi solucionado [46]. Como adjunto na cardioplegia não foi descrito nenhum efeito adverso.

Esmolol

Esmolol, um betabloqueador de ação ultracurta e com uma vida média de 10 minutos, foi usado durante cirurgia cardíaca para induzir contração miocárdica mínima, enquanto mantinha uma perfusão contínua normotérmica para se evitar a isquemia e mostrou ser um protetor miocárdico equivalente à cardioplegia [47].

Em altas concentrações (aproximadamente 1,0mmol/l), ele é capaz de induzir parada cardíaca [48,49] e foi mostrado que infusão de várias doses de solução com 1,0mmol/l de esmolol (por 2 minutos a cada 15 a 45mmHg) pode proteger completamente corações de ratos submetidos à cardioplegia cristalóide, por um tempo superior a 90 minutos em normotermia [49,50].

CONCLUSÃO

A parada cardíaca por hiperpolarização da membrana miocárdica é uma modalidade ainda não utilizada de rotina na maioria dos centros, mas mostra algumas respostas para problemas apresentados na cardioplegia convencional como o gasto energético com o influxo citoplasmático de cálcio. Apesar disso, traz novos problemas ainda não resolvidos, como a concentração ideal dos seus constituintes. Assim, somente com novos trabalhos poderemos ter certeza de que é um método seguro e reprodutível para uso rotineiro em centro cirúrgico.

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