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ISSN (On-line): 1678-9741 Impact Factor: 0.809
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Volume 24 Number 3, July - September, 2009

ORIGINAL ARTICLE

DOI: http://dx.doi.org/10.1590/S0102-76382009000400008

Cystatin C and glomerular filtration rate in the cardiac surgery with cardiopulmonary bypass

Cistatina C e taxa de filtração glomerular em cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea

Marcello Laneza FelicioI; Rubens Ramos de AndradeII; Yara Marcondes Machado CastigliaIII; Marcos Augusto de Moraes SilvaIV; Pedro Thadeu Galvão ViannaV; Antonio Sergio MartinsVI

1. Pós Graduação em Cirurgia Cardiovascular; Médico da Disciplina de Cirurgia Cardiovascular do Departamento de Cirurgia da FMB - UNESP. 2. Professor Assistente Doutor da Disciplina de Cirurgia Cardiovascular do Departamento de Cirurgia da FMB - UNESP. (Professor Assistente Doutor da Disciplina de Cirurgia Cardiovascular do Departamento de Cirurgia da FMB - UNESP.) 3. Professor Titular do Departamento de Anestesiologia da FMB - UNESP 4. Livre Docente. Professor Adjunto Doutor da Disciplina de Cirurgia Cardiovascular da FMB-UNESP. 5. Professor Titular do Departamento de Anestesiologia da FMB - UNESP. 6. Professor Assistente Doutor da Disciplina de Cirurgia Cardiovascular do Departamento de Cirurgia da FMB - UNESP.

Trabalho realizado na Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP, Botucatu, SP - Brasil. Apoio: FAPESP, FUNDUNESP

Correspondence To:
Marcello Laneza Felicio
Disciplina de Cirurgia Cardiovascular, Departamento de Cirurgia, Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP
Rubião Júnior, S/N
Botucatu, SP - Brasil. CEP: 18618-970
E-mail: felicio@fmb.unesp.br

RESUMO
OBJETIVO: Avaliar a cistatina C como marcador de função renal em pacientes submetidos à cirurgia de cardíaca com circulação extracorpórea, comparando com a dosagem sérica de creatinina. MÉTODOS: Foram analisados 50 pacientes consecutivos submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio. A função renal foi avaliada com a dosagem sérica de cistatina C e de creatinina no pré-operatório, no primeiro e no quinto dia de pós-operatório. Foram utilizadas as fórmulas de Cockcroft-Gault (CG) e Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) para calcular a taxa de filtração glomerular estimada (TFG) através da creatinina, e a fórmula de Larsson para a TFG estimada através da cistatina C (TFG-Cis). RESULTADOS: A creatinina e o TFG através das fórmulas de CG e MDRD não mostraram diferença significativa nos momentos estudados. Após a agressão renal pela cirurgia, houve um aumento da cistatina C no 1º e 5º pós-operatório, sendo que no 5º pós-operatório com diferença estatisticamente significativa (P < 0,01). Houve uma queda da TFG estimada pela cistatina C de 105,2 ± 41,0 ml/min, no pré-operatório, para 89,5 ± 31,5 ml/min no 5º dia pós-operatório (P < 0,012). CONCLUSÃO: A cistatina C e a TFG-Cis apresentaram mudanças significativas no pós-operatório de cirurgia de revascularização do miocárdio quando comparadas a creatinina e a respectiva TFG estimada pelas fórmulas de Cockcroft-Gault e MDRD

Palavras-Chave Cistatinas. Circulação extracorpórea. Creatinina.


ABSTRACT
Objective: The aim of this study was to compare cystatin C versus creatinine as a marker for acute kidney injury in patients submitted to cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. Methods: Fifty consecutive patients submitted to coronary artery bypass grafting were studied. Renal function was evaluated by serum cystatin C and creatinine. Blood samples were obtained from each patient at three time points: before operation, and on the first and fifth postoperative days. Glomerular filtration rate (GFR) was calculated by Cockcroft-Gault (CG), Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), and Larsson (Cys-GFR) formulas. Results: Creatinine and GFR by CG and MDRD formulas did not show statistical difference between study times. After renal injury from surgery, there was an increase in cystatin C on the 1st and 5th day after surgery, being significantly different on the 5th postoperative (P<0.01). The GFR by Larson formula was higher in the preoperative time (105.2 ± 41.0 ml/min) than in the 5th postoperative day (89.5± 31.5 ml/min; P<0.012). Conclusion: The cystatin C and the Cys-GFR showed significant changes after cardiac surgery when compared with the creatinine and respective GFR calculated by the Cockcroft-Gault and MDRD formulas.

Keywords Cystatins. Extracorporeal circulation. Creatinine.

INTRODUÇÃO

Lesão renal aguda (LRA) representa uma complicação séria e frequente em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca, sendo associada ao aumento do tempo de internação, custos, da morbidade e da mortalidade. Sua incidência varia de 3,5% a 31% [1-3]. A necessidade de diálise no pós-operatório se faz necessária em 1% a 5% dos casos [1,2]. A presença de IRA eleva taxa mortalidade de 0,4% a 4,4% para 1,3% a 22,3%, atingindo 25% a 88,9% quando há a necessidade de terapia dialítica [3]. A patofisiologia da injúria renal é de causa multifatorial. Os principais mecanismos responsáveis incluem o baixo débito cardíaco, a hipoperfusão e isquemia renal, a perda do fluxo pulsátil durante a circulação extracorpórea (CEC), hipotermia, embolia ou microtrombo renovascular e a resposta inflamatória generalizada induzida pela CEC [4].

Esses fatores podem resultar em lesão tubular e glomerular, principalmente em pacientes que apresentam co-morbidades prévias como diabetes mellitus, hipertensão arterial sistêmica, idade avançada, disfunção ventricular esquerda e comprometimento da função renal anteriormente a cirurgia. Na tentativa de diminuir LRA no pós-operatório de cirurgia cardíaca, novos métodos de detecção cada vez mais precoce se fazem necessários.

Um dos melhores índices de avaliação da função renal é o clearance de creatinina na amostra de urina coletada em 24 horas, porém é um método lento que requer meticulosa e sequencial coleta de urina por um determinado período de tempo, e que na grande maioria das vezes, é impraticável clinicamente. Consequentemente, a creatinina sérica e o clerance de creatinina estimado são os métodos de avaliação de lesão renal mais amplamente utilizados. Entretanto, a creatinina sérica é considerada específica, mas não muito sensível, pois seu nível não se eleva significantemente até que a taxa de filtração glomerular sofra uma redução menor que 50% dos valores normais [5]. A concentração de creatinina sérica é significantemente influenciada por vários fatores como a massa muscular, idade, sexo, a dieta alimentar, alterações da secreção tubular, bem como a interferência de fármacos e substâncias endógenas com seus efeitos [6]. Já a concentração sérica de cistatina C não sofre influência desses fatores [7].

A cistatina C é uma proteína plasmática de baixo peso molecular (13 kDa), membro da família de inibidores competitivos da cisteína proteinase lisossomal. Suas funções estão envolvidas na proteólise extracelular, modulação do sistema imune e atividade antiviral e antibactecida. É considerado um marcador endógeno da função renal devido sua produção estável por todas as células nucleadas [8]. É filtrada pela membrana basal dos glomérulos e quase que imediatamente reabsorvida e degradada pelos túbulos proximais, sendo a filtração glomerular sua única via de eliminação [9]. Com isso, a dosagem de cistatina C sérica tem sido utilizada para estimar a taxa de filtração glomerular em vários experimentos e ensaios clínicos.

O presente estudo tem como objetivo avaliar o comportamento da cistatina C como marcador de função renal em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) com CEC, um exemplo clínico de agressão renal em pacientes com fatores de risco para lesão renal. Comparamos a cistatina C com o método mais amplamente utilizado, a dosagem sérica de creatinina. Também avaliamos a TFG estimada pelos respectivos marcadores.


MÉTODOS

Pacientes


Foram analisados 50 pacientes consecutivos submetidos à CRM com CEC, no período de janeiro a novembro de 2007. Os pacientes foram operados no Hospital de Clínicas da Universidade Estadual Paulista - UNESP.

A pesquisa foi aprovada pela Comissão de Ética em Pesquisa da Universidade Estadual Paulista - UNESP.

Participaram do estudo pacientes de ambos os sexos, de todas as faixas etárias, submetidos à CRM com CEC, com consentimento à participação por meio da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Foi adotado como critério de exclusão pacientes submetidos à cirurgia cardíaca sem o uso de CEC, reoperações, insuficiência renal pré-operatória com necessidade de diálise, pacientes apresentando outras doenças cardíacas (valvares, congênitas, corrigidas ou não no mesmo ato operatório).

Anestesia

A indução da anestesia geral foi realizada com midazolan (0,05 a 0,1 mg.kg-1) e etomidato (0,3 mg.kg-1). A manutenção feita com citrato de sufentanila (0,3 a 0,6 μg/kg/h) e isoflurano (1 CAM = concentração alveolar mínima). Como relaxante muscular foi utilizado brometo de vecurônio (0,08 mg.kg-1).

Na sala de operação utilizou-se o aparelho multiparâmetro (Dixtal DX2010) para monitorização contínua do eletrocardiograma (derivações DII e V5), oximetria de pulso, capnografia e pressão arterial média (PAM). A temperatura foi monitorizada com termômetro naso-faríngeo (Ag-2000 Braile Biomédica Ltda.).

Obteve-se a PAM por dissecção da artéria radial. Acesso venoso central foi providenciado pela punção venosa profunda (veia subclávia ou jugular interna) e passagem de cateter de duplo lúmen. Todos pacientes foram submetidos à sondagem vesical para controle da diurese. Utilizou-se um termômetro posicionado na orofaringe para monitorização da temperatura.

Circulação extracorpórea e técnica cirúrgica

Os pacientes foram anticoagulados com heparina sódica na dose de 4 mg/kg, peso para manutenção do tempo de coagulação ativado (TCA) maior que 480 segundos. Durante a CEC os pacientes foram submetidos a fluxo arterial não pulsátil sendo mantida PAM entre 60 e 80 mmHg. A temperatura do paciente mantida entre 35ºC a 37ºC. A proteção miocárdica foi realizada com cardioplegia sanguínea hipercalêmica anterógrada intermitente, repetida a cada 15 minutos ou menos. As anastomoses distais foram realizadas durante o tempo de pinçamento total da aorta. As anastomoses proximais foram feitas já com o coração batendo e com o pinçamento parcial (tangencial) da aorta. Realizou-se revascularização completa para todos pacientes. Em todos os pacientes, utilizou-se a artéria torácica interna esquerda como enxerto de primeira escolha, sendo que a artéria torácica interna direita, artéria radial e veia safena também foram utilizadas. No processo de interrupção da CEC, o fluxo arterial foi progressivamente reduzido, observando a manutenção de PAM acima de 65 mmHg. Após o término da revascularização do miocárdio e as funções pulmonares e cardíacas foram restabelecidas, as cânulas retiradas e a heparinização revertida com cloridrato de protamina para manter o TCA em torno de 120 segundos.

Foi administrada butamina rotineiramente com dose inicial de 3 a 5 μg.kg-1.min-1 após a saída de CEC. Noradrenalina foi utilizada se PAM menor que 60 mmHg.

Dosagem laboratorial

Amostras de sangue foram coletadas no pré-operatório, no primeiro dia pós-operatório (após 24 horas da chegada do paciente na Unidade de Terapia Intensiva) e no quinto dia de pós-operatório. A dosagem sérica de cistatina C foi feita por nefelometria pelo aparelho BN II (Dade Behring). A dosagem sérica de albumina, creatinina e uréia foram analisadas pelo equipamento Vitros 950 (Johnson & Johnson). A TFG foi estimada através das seguintes fórmulas amplamente utilizadas na literatura [10-13]:

1. Cockcroft-Gault (CG) = ([(140 - idade) x peso (kg)]/ creatinina plasmática x 72) x (0,85 se for do sexo feminino);
2. MDRD = 170 x (creatinina plasmática)-0.999 x (idade)- 0.176 x (0,762 se o paciente for do sexo feminino) x (1,18 se o paciente for da raça negra) x (uréia)-0.17 x (albumina) +0.318;
3. Fórmula de Larsson (RFG-Cys) = 77.24 x (cistatina C-1.2623);

Os marcadores da função renal foram divididos pelo valor da albumina sérica para minimizar o efeito dilucional dos pacientes no pós-operatório, já que os pacientes submetidos à CEC encontram-se geralmente hemodiluídos no pós-operatório e, consequentemente, ocorre a diluição dos marcadores presentes no sangue. A albumina sérica por ser uma proteína de alto peso molecular representaria o estado de hemodiluição do paciente. Esta razão seria representada da seguinte forma: cistatina C / albumina (Cist / Alb) e creatinina sérica / albumina (CrS / Alb).

Análise estatística

Para análise estatística foi utilizado o programa SAS 9.2.

Os dados das variáveis contínuas são apresentados na forma de média ± desvio padrão. Variáveis ordinais são apresentadas na forma de frequência (%).

Para comparação dos períodos foi utilizada a análise de medidas repetidas, seguida do método de Tukey para comparação das médias.

Para estudo da correlação entre as variáveis foi utilizado o coeficiente de correlação de Pearson.

O valor de P < 0,05 foi considerado estatisticamente significante.


RESULTADOS

As características gerais dos pacientes estudados são demonstradas na Tabela 1. Os tempos de pinçamento de aorta, de CEC e de cirurgia estão representados na Tabela 2. O número de artérias coronárias revascularizadas variou de 1 a 4, com média de 2,7 ± 0,8.






A Tabela 3 indica os valores médios e respectivos desvios padrões das variáveis nos três tempos de estudo. A creatinina e a cistatina C foram analisadas no préoperatório, no primeiro e no quinto dia pós-operatório. A TFG estimada pela creatinina foi calculada pelas fórmulas de Cockroft-Gault e MDRD. A TFG estimada pela cistatina C foi calculada pela fórmula de Larsson. A tabela também mostra o valor de albumina sérica, as razões creatinina/albumina (CrS/Alb) e cistatina C/albumina (Cist/Alb).




Foi realizado o coeficiente de correlação entre as variáveis cistatina C e creatinina para os momentos estudados (Figuras 1, 2 e 3).


Fig. 1 - Correlação entre cistatina C e creatinina no pré-operatório; r: coeficiente de correlação; p: nível de significância


Fig. 2 - Correlação entre cistatina C e creatinina no primeiro pós-operatório; r: coeficiente de correlação; p: nível de significância


Fig. 3 - Correlação da cistatina C e creatinina no quinto pós-operatório; r: coeficiente de correlação; p: nível de significância



Dois (4%) pacientes morreram no pós-operatório (4%). O primeiro paciente era hipertenso, diabético, dislipidêmico, apresentou infarto agudo do miocárdio no primeiro PO, choque cardiogênico, necessitando de drogas vasoativas e balão intra-aórtico, indo a óbito no 16º PO. Apresentou valores de cistatina C no pré-operatório, 1º PO e 5º PO, respectivamente, de 0,8; 1,02 e 1,12 mg/l e de creatinina de 0,6; 0,8 e 0,8 mg/dl. O outro paciente era hipertenso, diabético, tabagista, evoluiu no pós-operatório com LRA e insuficiência respiratória, indo a óbito no 14º PO. Este paciente apresentou valores de cistatina C no préoperatório, 1º PO e 5º PO, respectivamente, de 1,02; 2,42 e 1,61 mg/l, e de creatinina de 1,1; 1,2 e 1,3 mg/l, atingindo a 3,0 mg/l no 10º PO.

O tempo médio de permanência na UTI foi de 57,0 ± 58,5 horas e o tempo de internação pós-operatória de 8 ± 2,7 dias.


DISCUSSÃO

A CEC, introduzida por John Gibbon Jr., em 1953, é imprescindível para realização de muitas cirurgias cardíacas [14]. Seu desenvolvimento tecnológico proporcionou benefícios significativos com menores taxas de complicações. Porém, a CEC desencadeia importante reação inflamatória sistêmica com acúmulo de fluído intersticial, leucocitose e disfunção orgânica [15]. Hemoglobina livre no plasma, elastase, endotelina, radicais livres incluindo superóxidos, peróxido de hidrogênio e radicais hidroxilas são gerados durante a CEC. Todas estas substâncias agridem as membranas das células tubulares renais. Além disso, variáveis intrínsecas da CEC, como a hipotermia, o pH intra-operatório, tubos e drenos, hipotensão, fluxo arterial não pulsátil e a hemodiluição, são fatores de risco para LRA em cirurgia cardiovascular [16].

Com o aumento do conhecimento que o clearance estimado da creatinina tem seu valor limitado para detecção de IRA, novas pesquisas têm desenvolvido formas de estimar o ritmo de filtração glomerular, como por meio da dosagem da cistatina C sérica, um método rápido e preciso que pode ser realizado de rotina.

Numa meta-análise de 2002, Dharnidharka et al. [17] publicaram que a cistatina C é superior à creatinina sérica como marcador de função renal. Já em 2007, Zahran et al. [18] realizaram uma revisão de literatura com 43 estudos de transplantes renais e de pacientes com doença renal primária e encontraram grande número de pesquisas a favor da cistatina C para estimar a TFG, mas ainda muitos estudos demonstraram que não existe superioridade da cistatina C em relação à creatinina. Porém, existem poucos estudos de cistatina C como marcador de função renal em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca.

Analisando nossos resultados, houve correlação moderada entre a cistatina C e creatinina nos momentos estudados (Figuras 1, 2 e 3). Entretanto, as dosagens de creatinina sérica e a TFG (calculada a partir da mesma creatinina pelas fórmulas de Cockcroft-Gault e MDRD) não demonstraram diferença estatisticamente significativa nos momentos avaliados. Contudo, após a agressão renal pelo procedimento e pela CEC, houve aumento do valor médio da cistatina C no 1º e 5º PO, sendo que no 5º PO com diferença estatisticamente significativa em relação à coleta pré-operatória (P = 0,01). O efeito também foi observado pela diminuição da TFG, pois caiu de 105,2 ± 41,0 ml/min no pré-operatório para 89,5 ± 31,5 ml/min no 5º PO (P = 0,012). Infelizmente não foi possível correlacionar essas alterações com a evolução clínica dos pacientes, porque nesta amostra os pacientes apresentaram baixas complicações e o tempo de internação hospitalar foi relativamente pequeno e variou muito pouco.

Apesar do aumento médio de cistatina C ter sido de 13% e a redução da TFG-Cis em torno de 15%, menor que os critérios utilizados para diagnóstico de LRA (> 50%), o estudo demonstra que a cistatina C e a TFG-Cis apresentaram uma maior alteração que a creatinina e a TFG estimada pela creatinina nos momentos estudados.

Momeni et al. [19] realizaram, recentemente, um estudo onde procuraram comparar cistatina C e creatinina durante a CEC e nas primeiras 72 horas de pós-operatório em pacientes submetidos à CRM. Durante o período observado não houve aumento significativo de cistatina e de creatinina. Os valores dos clearance dessas duas substâncias também não mostraram diferença estatística.

Nossos resultados foram distintos do estudo de Momeni et al. [19], provavelmente porque o tempo de observação destes autores foi menor, apenas nas primeiras 72 horas de pós-operatório. Neste período, os pacientes encontram-se ainda sob o efeito de considerável hemodiluição e com isso a elevação dos níveis séricos de cistatina não é suficiente para tornarem-se expressivos, pois a cistatina encontra-se também hemodiluída. Uma evidência da hemodiluição no PO foi a queda da concentração sérica de albumina, uma proteína de alto peso molecular. No estudo de Momeni et al. [19], o valor médio de proteínas séricas passou de 7,1 ± 0,33 g/dl (préoperatório) para 4,1 ± 0,49 g/dl (pós-operatório) e no nosso estudo foi de 3,5 ± 0,6 g/dl para 2,5 ± 0,3 g/dl (P = 0,000).

Pacientes submetidos à cirurgia cardíaca com CEC apresentam-se hemodiluídos no pós-operatório [20]. Muitos fármacos anestésicos (especialmente agentes voláteis) causam vasodilatação periférica e, para manter os níveis pressóricos, são administrados vasoconstritores e soluções cristalóides. A queda da volemia pela perda de sangue no campo cirúrgico é mantida pela infusão de hemoderivados e também de cristalóides. O volume inicial que preenche o circuito da CEC também hemodilui o paciente [21,22]. A cirurgia leva ao aumento de hormônios catabólicos e de citocinas, onde o efeito principal é o aumento da secreção do hormônio antidiurético (ADH) e de aldosterona, causando diminuição da excreção de água [23,24].

Os marcadores de função renal também sofrem interferência da hemodiluição e tornam-se subestimados. Lassnigg et al. [25], em artigo publicado em 2008, realizaram um trabalho multicêntrico com 3.123 pacientes, no qual observaram que o mínimo aumento da creatinina sérica em 48 horas de pós-operatório está associado com elevação da mortalidade, propondo até uma revisão dos conceitos de LRA no pós-operatório desse grupo de pacientes.

Utilizamos então a albumina como relação para as dosagens séricas de cistatina e creatinina, para minimizar o efeito da hemodiluição. Desse modo, os resultados das dosagens realizadas no sangue foram também apresentados pelas razões cistatina C/albumina (Cist/Alb) e creatinina/albumina (CrS/Alb). Com isso pudemos observar aumento estatisticamente significante (P = 0,000) dos valores médios de cistatina e creatinina no primeiro e quinto PO. Esse achado seria mais um indício da superioridade da cistatina sobre a creatinina, pois seu aumento suplanta a hemodiluição e apenas a cistatina mostra-se significativa estatisticamente quando comparados isoladamente os valores médios dos marcadores no pós-operatório.

Dentro das limitações do nosso trabalho, sabemos que há a necessidade de mais estudos multicêntricos e com amostragem maior para obtermos informações adicionais a respeito dos marcadores de função renal. Com o presente estudo, esperamos também oferecer subsídios para enriquecer as pesquisas e a literatura sobre a cistatina C, substância utilizada em outras situações onde a alteração da função renal se faz presente.


CONCLUSÃO

A hemodiluição, apresentada no período inicial de pósoperatório de pacientes submetidos à cirurgia com CEC, faz com que os marcadores séricos da função renal possam estar subestimados, ou seja, também hemodiluídos.

Apesar de um método amplamente utilizado, a dosagem sérica de creatinina, bem como a TFG calculada pela fórmula CG e MDRD (por meio da creatinina) não demonstram alterações significativas da função renal no primeiro e quinto pós-operatório.

A cistatina C e a TFG-Cis apresentaram mudanças significativas no pós-operatório de cirurgia de revascularização do miocárdio com CEC quando comparadas à creatinina e à respectiva TFG estimada pelas fórmulas de Cockcroft-Gault e MDRD.



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Artigo recebido em 9 de janeiro de 2009.

Artigo aprovado em 3 de agosto de 2009.

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