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ARTIGO DE REVISÃO

Os leucócitos e a resposta inflamatória na lesão de isquemia-reperfusão

Ieda FrancischettiI; José Bitu MorenoII; Martin ScholzIII; Winston Bonetti YoshidaIV

DOI: 10.1590/S0102-76382010000400023

INTRODUÇÃO As doenças cardiovasculares são, na atualidade, a principal causa de morte no mundo ocidental. No ano de 2005, elas corresponderam a 30% do total, o que significou 17,5 milhões de óbitos, sendo que 1/3 destes foram provocados pelas cardiopatias isquêmicas[1,2]. Estima-se que, no ano de 2015, o número de óbitos crescerá para 20 milhões, demonstrando a importância de medidas que possam contribuir para sua menor incidência e melhor terapêutica[1]. Nas cardiopatias isquêmicas, tanto na fase aguda como na fase crônica, existe o risco potencial de duas situações importantes que, em última análise, podem levar a resposta inflamatória sistêmica: 1) a isquemia seguida por reperfusão cardíaca após a desobstrução das artérias coronárias e 2) as complicações originadas do uso de circulação extracorpórea (CEC) nas cirurgias com pinçamento aórtico. Durante a isquemia, prevalece o metabolismo anaeróbico, com o aumento de lactato e fosfato inorgânico e diminuição do pH, do trifosfato de adenosina (ATP) e da creatina. A falta de ATP acarreta falência das bombas transmembrana e alterações no gradiente iônico das células, com afluxo de sódio e cálcio para o meio intracelular e formação de edema celular. O aumento de cálcio intracelular ativa principalmente a fosfolipase A2 e a calpaína entre outras proteases citoplasmáticas, enquanto a falência das bombas de hidrogênio lisossomais e a queda do pH ativam enzimas lisossômicas que lesam diretamente organelas celulares. A fosfolipase A2 degrada o ácido aracdônico, dando origem a mediadores da inflamação, como leucotrienos, prostaglandinas e tromboxanos. A ação destas substâncias desencadeia adesão e ativação neutrofílica, vasoconstricção, lesão tecidual, agregação plaquetária e quimiotaxia na área isquêmica[3,4]. A calpaína, durante a isquemia, transforma a xantina desidrogenase, gerada pelo metabolismo anaeróbico, em xantina oxidase, que tem importância nas lesões de reperfusão, como se verá adiante[3]. Por outro lado, a restauração do fluxo sanguíneo (reperfusão), necessária à recuperação da função celular, pode piorar as lesões presentes na isquemia, desencadeando lesões irreversíveis e morte celular. A reintrodução do oxigênio molecular (O2) em tecido isquêmico produz radicais livres de oxigênio (RLO), altamente lesivos às células e que podem iniciar uma reação inflamatória sistêmica exacerbada. Especificamente nas cirurgias cardíacas com circulação extracorpórea (CEC), a isquemia cardiopulmonar inerente ao próprio procedimento cirúrgico provoca mecanismo lesivo adicional de isquemia e reperfusão, tanto nos pulmões como no coração, além de causar resposta imunológica por meio do contato do sangue com os materiais sintéticos de que é constituída a CEC[5-7]. REPERFUSÃO, LEUCÓCITOS E RLO Em situações fisiológicas, a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) é o aceptor final de elétrons na cadeia respiratória, que tem a participação da enzima xantina desidrogenase catalisando essa reação, cujo produto final é a água. Nos tecidos pós-isquêmicos (na reperfusão), há o acúmulo da xantina oxidase que, ao invés do NADPH, utiliza o O2, disponibilizado pela reperfusão, como aceptor final de elétrons. Na reação hipoxantina-xantina, os elétrons são transferidos para o O2, gerando o radical superóxido (O2-), o qual, espontaneamente ou por ação enzimática (reação com a superóxido dismutase-SOD), sofre dismutação em peróxido de hidrogênio (H2O2), (reação 1). Por meio da reação descrita por Haber-Weiss (2), a reação entre H2O2 e O2- pode dar origem "in vivo" ao radical hidroxil (OH). Na presença de certos metais de transição (Fe2+, Cu1+, Co2+), o OH pode ser formado muito mais rapidamente, pela reação 3, descrita por Fenton[5,8,9]. Outras vias de produção de RLO conhecidas são a autoxidação de catecolaminas e a enzima NADPH-oxidase neutrofílica. Os neutrófilos ativados geram RLO nos vacúolos fagocitários, pela ativação da oxidase nicotinamida adenina dinuc

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Article receive on sexta-feira, 27 de agosto de 2010

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